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丁培榮教授做客名醫(yī)功夫茶，分享MSI識(shí)別研究成果和MSS腸癌診療進(jìn)展。
結(jié)直腸癌是一種異質(zhì)性疾病，按照分子途徑分為兩大類，即染色體不穩(wěn)定型（CIN）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI）。臨床上通過特定得方法對(duì)微衛(wèi)星得序列擴(kuò)增狀態(tài)和錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白是否缺失進(jìn)行檢測(cè)，以對(duì)MSI和MMR得狀態(tài)進(jìn)行判別。
目前，臨床蕞常用得是免疫組化（IHC）和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）進(jìn)行MMR/MSI狀態(tài)得初步判定，然而，這兩種手段均存在一定得缺陷，亟需簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)得檢測(cè)手段。在MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌得治療上，目前亦乏善可陳，不過，隨著研究者們得不斷努力，現(xiàn)在也已見到些許曙光。
2021華夏臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）年會(huì)上，“醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道”特邀中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院丁培榮教授做客名醫(yī)功夫茶，與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院得吳舟橋醫(yī)生共談結(jié)直腸癌MSI/MSS診療那些事兒。
活檢+人工智能識(shí)別MSI狀態(tài)：
簡(jiǎn)單、便宜，更適宜基層醫(yī)院
在所有得結(jié)直腸癌患者中，10%～20%得患者為MSI[1]，此類患者在進(jìn)行預(yù)后判斷、林奇綜合征篩查、免疫治療指導(dǎo)以及Ⅱ期患者得幫助治療決策均與其它類型患者存在差異。既往對(duì)于此類患者主要采用IHC和PCR進(jìn)行MSI檢測(cè)，并且，2019年V1版《NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南》和《華夏結(jié)直腸癌診療規(guī)范》等指南均推薦對(duì)所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MSI檢測(cè)，然而，此類檢測(cè)不僅耗時(shí)、費(fèi)錢、技術(shù)門檻高，而且，由于MSI患者得比例相對(duì)較低，使得MSI檢測(cè)得性價(jià)比并不高。因此，亟需對(duì)現(xiàn)有得檢測(cè)手段進(jìn)行改進(jìn)。
利用深度學(xué)習(xí)從結(jié)腸鏡活檢中篩選MSI患者
由于MSI－H得患者在蘇木精－伊紅（HE）得染色下就存在特殊得表現(xiàn)，例如：腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、克羅恩樣改變、髓樣生長(zhǎng)方式、印戒細(xì)胞癌得病理特征[3,4]，因此，丁培榮教授所在得研究團(tuán)隊(duì)通過人工智能深度學(xué)習(xí)得方法，進(jìn)行患者M(jìn)SI狀態(tài)得識(shí)別，以實(shí)現(xiàn)快速初篩，減輕病理科醫(yī)生得工作。
在探索過程中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)置了兩個(gè)閾值，將高閾值（敏感性>90%，特異性>95%）和低閾值分別用以篩查錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）和無錯(cuò)配修復(fù)缺陷（pMMR）患者，而MMR狀態(tài)不確定患者（大約為35%）判別為需要進(jìn)一步進(jìn)行IHC檢測(cè)得患者。
研究團(tuán)隊(duì)在參考國(guó)外類似工作得基礎(chǔ)之上進(jìn)行了相關(guān)探索，目前結(jié)果顯示，該方法得識(shí)別準(zhǔn)確性比國(guó)外團(tuán)隊(duì)得相關(guān)研究成果更高，并且還實(shí)現(xiàn)了對(duì)活檢標(biāo)本得識(shí)別，準(zhǔn)確性達(dá)到80%。
丁培榮教授認(rèn)為，“該種檢測(cè)方式得蕞大優(yōu)勢(shì)在于簡(jiǎn)單、便宜，適宜進(jìn)行大范圍推廣，可能對(duì)于基層醫(yī)院更有價(jià)值和意義，因?yàn)榛鶎俞t(yī)院只需要將HE得支持得掃描數(shù)據(jù)，即可進(jìn)行判讀。”
目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)在利用癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)、國(guó)外中心數(shù)據(jù)和自己研究團(tuán)隊(duì)數(shù)據(jù)，外推至其它中心進(jìn)行進(jìn)一步得驗(yàn)證，總體而言，該種利用活檢標(biāo)本進(jìn)行患者M(jìn)SI狀態(tài)識(shí)別在TCGA數(shù)據(jù)中表現(xiàn)可靠些，而國(guó)外中心數(shù)據(jù)和自己研究團(tuán)隊(duì)數(shù)據(jù)中得檢測(cè)準(zhǔn)確性為86%，亦較為理想。
在不同瘤種得外推性上，丁培榮教授表示，“目前我們也在聯(lián)合其他科室進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌、胃癌患者得MSI狀態(tài)識(shí)別得探索，相信一定會(huì)得出非常有意義得結(jié)果。”
MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者得治療：
機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存
丁培榮教授指出，微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌患者在免疫治療方面并無太大進(jìn)展，即使是聯(lián)合治療得模式，有效率亦極為有限，而且MSS得患者難以像MSI-H得患者出現(xiàn)療效持續(xù)得“拖尾現(xiàn)象”。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗得MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，只有腫瘤突變負(fù)荷（TMB）才會(huì)考慮進(jìn)行免疫治療。對(duì)于TMB水平相對(duì)較高（>10個(gè)/Mb）得MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，免疫聯(lián)合抗血管生成亦能讓部分患者獲益。
總體而言，對(duì)于MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，單純依靠現(xiàn)有得治療手段進(jìn)行聯(lián)合治療，并非解決之道，仍然需要發(fā)現(xiàn)新得免疫治療靶點(diǎn)和不斷進(jìn)行藥物得研發(fā)，才有可能出現(xiàn)新得治療曙光。例如，在近期得CLINICAL CANCER RESEARCH上所發(fā)表得一篇研究指出AR1A突變可能是MSS患者免疫治療可以獲益得靶點(diǎn)。在今年得ESMO大會(huì)上，KRAS G12C抑制劑Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗，在MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中亦取得了不錯(cuò)得效果，非常值得期待。
可能簡(jiǎn)介
丁培榮 教授
中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科行政副主任、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才（首批），美國(guó)外科學(xué)院Fellow（FACS）、美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心（MSKCC）訪問學(xué)者。曾獲美中抗癌協(xié)會(huì)(US Chinese Anti-Cancer Association, USCACA)和美國(guó)China癌癥研究基金會(huì)(US National Foundation for Cancer Research, NFCR)聯(lián)合頒發(fā)得第壹屆USCACA-NFCR 杰出青年學(xué)者獎(jiǎng)（2011）、中華消化外科雜志主辦得第二屆腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)大賽華夏總決賽第一名（2015）、中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院首屆十佳員工稱號(hào)。華夏抗癌協(xié)會(huì)家族遺傳性腫瘤可以委員會(huì)副主任委員、華夏臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青年可能委員會(huì)副主任委員、廣東省抗癌協(xié)會(huì)遺傳性腫瘤可以委員會(huì)主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)胃腸外科學(xué)分會(huì)副主任委員、華夏醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸遺傳專委會(huì)副主任委員等。遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理華夏可能共識(shí)、華夏直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診療可能共識(shí)（2019版）、直腸癌新幫助治療后等待觀察策略可能共識(shí)、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移MDT臨床操作共識(shí)可能組成員。在結(jié)直腸癌微創(chuàng)手術(shù)（機(jī)器人手術(shù)），特別是直腸癌低位保肛手術(shù)和遺傳性（家族性）結(jié)直腸癌及胃腸道息肉病得預(yù)防干預(yù)及診治有豐富得經(jīng)驗(yàn)。
出診時(shí)間：周一全天（越秀院區(qū)）、周二上午（黃埔院區(qū)）、周五上午（8:30-10:30，越秀院區(qū)）
參考文獻(xiàn)：
[1] Lochhead P, Kuchiba A, Imamura Y, et al. Microsatellite in-stability and BRAF mutation testing in colorectal cancer prognostication［J］. J Natl Cancer Inst, 2013,105(15):1151.
[2] 結(jié)直腸癌及其它實(shí)體瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)華夏可能共識(shí).
[3] 胡文鏵，王永存. 微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌得臨床病理特征及生存預(yù)后分析［J］.醫(yī)藥前沿，2020，10（1）：116-117.
[4] 劉超，姬樂，白鐵成. MSI狀態(tài)與Ⅱ期、Ⅳ期結(jié)腸癌患者預(yù)后及其臨床病理特征得相關(guān)性分析和思考［J］.中華普外科手術(shù)學(xué)雜志：電子版，2019，13（3）：283-286.
感謝首次：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
感謝：放瘤娃
審核可能：中山大學(xué)腫瘤防治中心 丁培榮
：Sweet
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